Les néoplasies hépato-biliaires primitives représentent environ 1.5-2 % de l’ensemble des néoplasies chez le chien et le chat. Elles peuvent être classées selon le tissu primitivement atteint, et leurs comportements biologiques.

Les métastases hépato-bilaires, secondaires à une tumeur primitive extra-hépatique, demeurent 2.5 fois plus fréquentes, et proviennent particulièrement de tumeurs primitives de la rate (hémangiosarcome…), du pancréas (carcinome, insulinome…), et du système digestif (carcinome, tumeur stromale gastro-intestinale…).

 

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Quelles sont les races prédisposées aux tumeurs hépato-biliaires?

Les tumeurs hépato-biliaires demeurent relativement rares en pratique, mais leur fréquence augmente avec l’âge. Il n’existe pas de prédisposition sexuelle chez le chien.

Chez le chien, une prédisposition raciale pour les hépatocarcinomes, tumeurs hépatiques primitives les plus fréquentes, est rapportée chez les Welsh Corgi, les Beagle et les Scottish terrier. Chez ces derniers, un lien de causalité avec l’hépatopathie vacuolaire progressive, spécifique à la race, est suspectée. Les Bouviers Bernois, Rottweiler, Golden Retriever et Flat Coated Retriever sont prédisposés aux sarcomes histiocytaires.  Les Bergers Allemands, Golden retrievers et Boxers sont prédisposés aux hémangiosarcomes viscéraux.

Les tumeurs de la vésicule et des voies biliaires demeurent rares en pratique.

Une prédisposition des Labradors Retriever pour les cholangiocarcinomes est suspectée. Les femelles semblent surreprésentées. D’autre part, une surreprésentation des Boston terriers, Bouledogues Anglais et Bouledogues Français (61,5% des cas pour ces 3 races) est rapportée dans une série de cas de carcinomes neuro-endocrines de la vésicule biliaire.

Chez le chat, aucune prédisposition raciale n’est rapportée. Une prédisposition sexuelle des males semble cependant observée dans les adénomes des voies biliaires.

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Quels sont les signes cliniques d'appel d'une tumeur hépato-biliaire? 

Les tumeurs hépato-biliaires primitives sont asymptomatiques chez approximativement 50% des chats et 75% des chiens. Les signes d’appel peuvent être la conséquence d’une compression intra-abdominale (perte de poids, dysorexie, abattement, dilatation abdominale, ascite), d’un syndrome paranéoplasique (polyuro-polydypsie, faiblesse, crises épileptiformes secondaire à une hypoglycémie), d’une insuffisance hépatique (ictère, ataxie, stupeur, crises épileptiformes), d’une extension métastatique, et enfin d’une comorbidité possiblement associée (hyperadrénocorticisme).

 

Les principaux syndromes paranéoplasique associés à une néoplasie hépatique sont l’hypercalcémie et plus marginalement l’hypoglycémie.

L’hypercalcémie paranéoplasique se rencontre chez plus de 40% des cas d’hépatocarcinome chez le chien, et chez jusqu’à 30% des lymphomes hépatiques, primitifs ou secondaires, chez le chien et le chat, ainsi que dans les tumeurs des voies biliaires chez le chien.

Le tableau clinique est alors dominé par un syndrome polyuro-polydipsique, bien que d’autres signes cliniques non spécifiques puissent être observés (abattement, arythmies cardiaques, constipation, insuffisance rénale, calcification ectopiques…).

L’hypoglycémie paranéoplasique demeure rare en pratique. Elle est la conséquence d’une sécrétion d’Insulin-like Growth Factor IGF-II, et a été sporadiquement rapportée à la fois dans des tumeurs hépatiques bénignes (adénomes) et malignes (hépatocarcinomes).  Les signes cliniques majeurs sont une polyphagie, un abattement, une intolérance à l’exercice, et des crises épileptiformes.

 

Comment obtenir le diagnostic d'une tumeur hépato-biliaire? 

L’examen morphologique est le standard diagnostique en oncologie.

L’examen cytologique demeure l’examen de première ligne lors de suspicion de tumeurs à cellules rondes tels les lymphomes, mastocytomes, et sarcomes histiocytaires, ou lors de suspicion de métastases de carcinome. Chez le chat, il devrait toujours être réalisé en première intention tant l’incidence des lymphomes est importante dans cette espèce.

Il est capital de garder à l’esprit les limites de l’examen cytologique ; Lorsque comparé à l’examen histopathologique, considéré comme le standard diagnostique, l’examen cytologique n'est complétement concordant que dans 51% des cas, et partiellement concordant dans 16 ,6% des cas.

Lors d’hépatocarcinome de bas grade, les critères cytologiques de malignité sont discrets, et il est alors bien souvent impossible de distinguer une atteinte bénigne (hyperplasie nodulaire, nodule de régénération) d’un cancer.

L’évaluation en parallèle de la rate peut aider à la caractérisation du comportement biologique, voire à l’obtention d’un diagnostic de certitude, une tumeur sur cet organe étant souvent plus facile à cytoponctionner que le foie chez le chien et le chat. Ainsi, lorsqu’une tumeur est identifiée sur la rate de manière concomitante, alors il existe 75% de risque que la tumeur sur le foie soit maligne. De plus, le diagnostic morphologique dans les 2 organes est identique dans 93,3% des cas.

L’examen histopathologique est le standard diagnostique de toute tumeur hépato-biliaire, permettant l’établissement du diagnostic de certitude (photo 2). Il est réalisé à partir de biopsie transcutanée guidée par l’imagerie, ou de biopsies chirurgicales réalisées par laparoscopie ou laparotomie.   Un bilan sanguin de coagulation (NFS, temps d’hémostase) est systématiquement recommandé avant toute biopsie, le risque hémorragique demeurant important (42,2%) mais les complications graves généralement peu fréquentes (1,9%).

Lors de diagnostique ambigu (tumeur indifférenciée), ou afin de caractériser au mieux le cancer (phénotypage) des examens complémentaires (immunomarquages, cytométrie en flux, test de clonalité) doivent être envisagés.

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Quels traitements sont envisageables face à une tumeur hépato-biliaire? 

La caractérisation complète (nature histologique, présentation clinique, bilan d’extension) d’une tumeur hépato-biliaire permet de définir au mieux son comportement biologique (agressivité), et de déterminer ainsi la stratégie thérapeutique la plus adaptée.  

 

2.1 Hépatocarcinome

La lobectomie hépatique reste le standard de soins des hépatocarcinomes massifs, avec un bilan d’extension permissif. Avec un objectif curatif affiché, l’obtention de marges chirurgicales larges demeure importante pour le pronostic. Ainsi, chez le chien, lors d’obtention de marges complètes, une médiane de survie >1836 jours et un taux de récidive 12% sont rapportés.

Lors de marges infiltrées, la médiane de survie n’est plus que de 765 jours, et le taux de récidive est multiplié par presque 5 fois, à 58%.

Chez le chat, le risque de complication chirurgicale est de 11,8% selon une récente étude.

La tumeur peut être plus facilement visualisée au cours de la chirurgie à l’aide de techniques d’imagerie par fluorescence dans le proche-infrarouge, permettant d’obtenir avec un plus grand degré de confiance une exérèse chirurgicale complète.

Le risque de complication au cours de la chirurgie est de 28,6%, avec un taux de mortalité de 4,8%, principalement en lien avec une hémorragie. Les autres complications possibles incluent une insuffisance hépatique, une atteinte de la vascularisation des lobes hépatiques adjacents, une hypoglycémie transitoire. Un groupage sanguin doit être systématiquement proposé avant la chirurgie, 17% des chiens et 44% des chats ayant eu besoin d’une transfusion de produits sanguins pendant ou après la chirurgie selon une étude rétrospective.

 

Les tumeurs hépatiques massives représentent un champ d’application important de l’oncologie interventionnelle en médecine humaine. Plusieurs études en médecine vétérinaire rapportent la faisabilité de ce type de techniques thérapeutiques chez le chien.

L’ablation percutanée micro-ondes a été rapportée dans la prise en charge d’un chien avec hépatocarcinome, avec succès. La technique reste, à ce stade, limitée à des tumeurs de moins de 2,5 cm. L’accessibilité de la tumeur par voie percutanée demeure un point important pour la sélection des bons candidats au traitement, bien qu’une étude ait démontré la faisabilité d’un abord laparoscopique afin d’accéder à l’ensemble des lobes hépatiques pour une ablation micro-ondes.

L’ablation percutanée par électroporation est également faisable, mais des études complémentaires demeurent indispensables avant toute généralisation en clinique.

Les hépatocarcinomes sont considérés comme des tumeurs chimio-résistantes, et l’apport des agents cytotoxiques demeurent donc limité.

En cas d’hépatocarcinome non opérable de type massique, la radiothérapie conformationelle en 3 dimensions peut représenter une alternative viable (dose totale 18 à 42 Gy, taux de réponse >80%, survie jusqu’à 1057 jours) selon une étude de faisabilité.

L’embolisation transartérielle (ETA) sélective avec de la gélatine et des microparticules, via un abord fémoral par une technique de Seldinger, a été décrite dans la prise en charge des hépatocarcinomes jusqu’à 221 cm3. Une réduction du volume tumoral jusqu’à 50% a été observé. La chimio-embolisation transartérielle (TACE) permet, en plus de l’embolisation hyper-sélective de l’artère vascularisant la tumeur, de diffuser un agent cytotoxique de manière sélective. Ces techniques sont réalisées depuis plusieurs années dans certains centres spécialisés aux Etats-Unis, et se développent en Europe.

L’utilisation hors homologation de tocéranib est associée à des réponses partielles chez 50% des chiens avec hépatocarcinome, et à une stabilisation de la maladie chez 16,6% des animaux. La population d’étude (N=6) demeure cependant limitée.

Un traitement de support peut être mis en œuvre avec un hépatoprotecteur (SAMe, silybine), et de la spironolactone afin de limiter l’hypertension portale.  Une survie médiane de 270 jours est alors rapportée.

 

2.2Hémangiosarcome

L’hémangiosarcome hépatique primitif demeure rare, mais reste le sarcome hépatique le plus couramment diagnostiqué en pratique. Il représente 35% des hémangiosarcomes viscéraux chez le chat. La présentation clinique est fréquemment multicentrique, particulièrement chez le chien où la rate et l’atrium droit sont des sites primitifs associés fréquents. Ainsi, lors de présence concomitante d’un hémangiosarcome splénique, une tumeur hépatique à plus de 90% de risque d’être un hémangiosarcome.

Les hémangiosarcomes sont des tumeurs très agressives, à essaimage métastatique précoce. Si seulement 16% à 33% des animaux présentent des métastases au moment du diagnostic, plus de 90% décèderont de leur cancer dans l’année suivant le diagnostic.

L’exérèse chirurgicale demeure le standard de soin lors d’hémangiosarcome hépatique bien délimité, et en l’absence de métastases à distance. La chirurgie a pour objectif d’obtenir une maladie microscopique, et de limiter le risque d’hémorragie interne.

L’ablation percutanée micro-ondes a été rapportée dans la prise en charge de deux chiens avec hémangioarcome hépatique, avec succès.

 

Étant donné le haut taux de développement de métastases, la chimiothérapie à doses maximales tolérées, adjuvante à la chirurgie ou en traitement unique lors de tumeur inopérable, est systématiquement recommandée. Les protocoles à base de doxorubicine (6 séances espacées de 3 semaines, 30mg/m2 IV lente chez les chiens de plus de 10kg, 1mg/kg IV lente chez les chiens de moins de 10kg et chez les chats) ont une efficacité rapportée dans les hémangiosarcomes spléniques. Aucun protocole spécifique pour les hémangiosarcomes hépatique primitif n’est décrit.

La chimiothérapie métronomique à base de cyclophosphamide (15mg/m2/j) et piroxicam (0,3mg/kg/j) peut être une alternative acceptable à la chimiothérapie à doses maximale tolérée chez les chiens, bien qu’aucune étude d’efficacité dans le cas des hémangiosarcomes spécifiquement hépatiques ne soit publiée.

La place des thérapies moléculaires ciblant les récepteurs au facteur de croissance endovasculaire VEGFR (tocéranib notamment) dans la stratégie thérapeutique demeure à ce jour incertaine : ces traitements peuvent cependant être envisagés, au cas par cas et hors homologation, dans la prise en charge de certains patients avec un hémangiosarcome hépatique métastatique.  

Enfin, dans le cadre d’une approche intégrative, ou en usage isolé dans une approche palliative stricte, la mycothérapie à base de polysaccharopeptide de Coriolus versicolor (100 mg/kg/j) peut aider à ralentir la progression de la maladie, et offrir une bonne qualité de vie.

 

2.3 Lymphomes hépatiques primitifs

Les lymphomes hépatiques primitifs sont des entités clinico-morphologiques très rares comparée à l’atteinte secondaire classiquement observée dans les lymphomes multicentriques canins, ou les lymphomes digestifs félins.

Chez le chien, une entité clinico-morphologique particulière à tropisme hépatique a été décrite : le lymphome T hépatocytotropique.

La prise en charge thérapeutique reste dépendante de la présentation clinique, du stade, du grade, du morphotype, et éventuellement de certains marqueurs génétiques.

Chez le chien, la très grande majorité des lymphomes primitifs hépatiques sont de haut-grade. La chimiothérapie multi-agents à dose maximale tolérée est donc le standard de soins. Les protocoles associant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et prednisolone (CHOP), plus ou moins en association avec de la L-Asparaginase, sont associées à un taux de réponse complète de 44%, à une durée médiane de la rémission clinique de 120 jours, et à une survie médiane lors de réponse complète de 283 jours. En l’absence d’obtention d’une réponse complète suite à la chimiothérapie, une durée médiane de survie de 13 jours est rapportée.

D’autres protocoles de chimiothérapie, notamment associant de la lomustine, sont parfois recommandés en première intention, particulièrement dans les lymphomes d’immunophénotype T, ou ni-B-ni-T, à grands lymphocytes à grains.

Chez le chat, les lymphomes primitivement hépatiques peuvent être de bas grade (7,1% des lymphomes digestifs de bas-grade ne touchent que le foie) ou de haut-grade. Parmi les différents morphotypes rapportés, les lymphomes de haut-grade à lymphocytes à grains sont les plus agressifs.

La prise en charge des lymphomes de bas grade repose principalement sur la chimiothérapie orale à base de chlorambucil (2 mg/chat, tous les 2 jours, en continu) et prednisolone (2 à 3 mg/kg/j en continue) en première ligne.

Plus de 82% des chats présentent une réponse complète 1 mois après l’initiation du traitement. Le traitement est généralement poursuivi à vie, tant que la tolérance demeure bonne. Un suivi hématologique 2 semaines après l’initiation du traitement, puis tous les mois, ainsi qu’un suivi des paramètres plasmatiques de la cytolyse hépatique (ALT) sont recommandés afin de surveiller la tolérance au traitement. Les effets secondaires demeurent peu fréquents (33,9% des chats), et sont principalement médullaires (thrombopénie, neutropénie), digestifs (vomissements, diarrhée, anorexie) et hépatiques (augmentation modérée subclinique des paramètres de la cytolyse hépatique).

Lors d’échappement, la réinduction avec du chlorambucil, ou l’induction avec du cyclophosphamide (50 mg/chat toutes les 3 à 4 semaines), de la lomustine (40-50mg/m2, une fois toutes les 3 à 6 semaines), ou un protocole multi-agents COP (associant vincristine, cyclophosphamide et prednisolone) peuvent être prescrits.

 

Lors de lymphomes de haut-grade, un protocole de chimiothérapie multi-agents à dose maximale tolérée est recommandé. Les protocoles COP ou CHOP, idéalement avec une induction à la L-Asparaginase (400 UI/kg, voie sous-cutanée ou intramusculaire) sont recommandés en première intention. Alternativement, une association lomustine (6 séances, 40-50mg/m2 toutes les 3 à 6 semaines) et prednisolone peut être envisagée. La réponse au traitement demeure le facteur pronostique le plus important en pratique. Des survies médianes de 5 à 9 mois sont rapportées dans les études rétrospectives, toute localisation et tout morphotype confondu.

 

2.4 Sarcome histiocytaire

Bien que tous les organes puissent être infiltrés lors de sarcome histiocytaire disséminé, l’infiltration du foie est assez constante dans les formes hémophagocytaires qui ont pour origine une prolifération clonale des macrophages. Une splénomégalie, conséquence de l’infiltration diffuse de l’organe, est systématiquement observée. Le pronostic de ce type de cancer est extrêmement sombre, avec une évolution rapide (en moins de 2 mois) vers la mort à cause d’une anémie sévère, fortement régénérative.

Chez le chien, une chimiothérapie à base de lomustine (60-80mg/m2, voie orale, toutes les 3 semaines), en agent unique ou associée à de la doxorubicine (30mg/m2 si >10kg, 1 mg/kg si <10kg), peut être proposée, bien que l’apport thérapeutique demeure à ce jour incertain.

Aucun protocole thérapeutique n’est rapporté chez le chat.

 

2.5 Mastocytome hépatique primitif

Chez le chat, environ 5% des mastocytomes touchent primitivement le foie, souvent de manière diffuse. Bien qu’aucun standard de soins ne soit à ce jour valable, la stratégie thérapeutique peut reposer sur une chimiothérapie DMT à base de lomustine (40-50 mg/m2, toutes les 3 à 6 semaines, 6 séances), ou des inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase en utilisation hors homologation (tocéranib, 2,2 à 2,7 mg/kg tous les deux jours ou lundi-mercredi-vendredi ; masitinib 50mg/chat un jour sur deux). Des survies sur plusieurs mois sont régulièrement observées en pratique.

 

2.6 Tumeurs neuro-endocrines hépatiques

Les carcinoïdes sont des néoplasies neuro-endocrines probablement originaires de cellules neuro-ectodermiques, rarement identifiées en oncologie. Leurs comportements biologiques restent incomplètement compris. Une tendance à l’agressivité semble rapportée par plusieurs rapports de cas (métastases précoces, taux de métastases virtuellement de 100% avec pour organes-cibles les nœuds lymphatiques régionaux, les poumons, le péritoine).

Principalement décrits au niveau hépatique chez le chien et le chat, la prise en charge thérapeutique repose principalement sur la chirurgie (lobectomie hépatique notamment) et des soins de support, notamment en cas d’identification d’un syndrome de Zollinger-Ellison (hypergastrinémie).

La prescription d’une chimiothérapie adjuvante à la chirurgie, notamment en associant inhibiteurs de la tyrosine kinase et carboplatine, ou un protocole DMT avec 5 séances de doxorubicine suivi d’un entretien métronomique avec du cyclophosphamide et du méloxicam, peuvent être une piste de traitement, à discuter avec un oncologue spécialiste au cas par cas.

 

2.7 Métastases hépatiques

La prise en charge des métastases hépatiques peut être un véritable défi. Cependant, il est essentiel de garder à l’esprit que certains cancers généralisés peuvent être contrôlés, parfois durant plusieurs mois à années.

L’établissement de la stratégie thérapeutique passe donc par la caractérisation précise de la tumeur primitive à l’origine de la ou des métastases.

Lors de maladie oligo-métastatique (moins de 3 nodules identifiés), une exérèse chirurgicale peut être envisagée, notamment si les nodules sont situés dans un même lobe. De la même manière, une ablation par micro-ondes peut être envisagée en fonction de l’accessibilité du nodule et de sa taille.

Lors de présence de multiples nodules la prise en charge repose principalement sur la mise en œuvre d’une chimiothérapie palliative à doses maximales tolérées ou métronomique, ou éventuellement sur l’utilisation d’inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine-kinase en fonction de la tumeur primitive en cause. Une discussion avec un oncologue spécialiste est alors indispensable, afin de sélectionner la meilleure approche thérapeutique pour chaque patient. Des survies longues sont observées en pratique, notamment dans des types tumoraux à évolution lente (métastases de carcinome thyroïdien ou de tumeur stromale gastro-intestinale).

 

2.8 Tumeurs de la vésicule et des voies biliaires

La caractérisation complète (nature histologique, présentation clinique, bilan d’extension) d’une tumeur de la vésicule et des voies biliaires permet de définir au mieux son comportement biologique (agressivité), et de déterminer ainsi la stratégie thérapeutique la plus adaptée. 

La prise en charge des tumeurs de la vésicule et des voies biliaires demeure très souvent palliative, bien que des animaux présentent des survies longues dans certaines situations.

La lobectomie hépatique ou la cholécystectomie reste le standard de soins des cystadénomes biliaires, de certains cholangiocarcinomes massifs et de toute tumeur de la vésicule biliaire avec un bilan d’extension permissif.

Cependant, le risque opératoire demeure important, surtout lors de cancer. Une ancienne étude évaluant les traitements chirurgicaux lors de tumeurs hépatiques chez le chat rapporte un taux de décès péri-opératoire de 86%, tout type de néoplasie confondu. Des traitements préventifs avec de la vitamine K1 (1,5 mg/kg 12h avant la chirurgie, voie sous-cutanée) sont recommandés afin de limiter le risque de complications hémorragiques.

Lors de tumeur de l’ampoule de Vater, une chirurgie exploratrice est réalisée, et la perméabilité du conduit biliaire peut être rétabli en posant un stent au niveau de la zone de subostruction, ou en réalisant une cholecysto-duodénostomie.

Il n’existe aucune preuve d’efficacité d’un agent cytotoxique dans la prise en charge des cancers de la vésicule ou des voies biliaires non opérables.

La qualité de vie des animaux étant généralement fortement réduite au moment de la présentation clinique, l’utilisation d’une chimiothérapie à doses maximales tolérées n’est généralement pas recommandée.

 

Les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase, notamment le tocéranib qui cible le récepteur de croissance endothélial vasculaire VEGFR, peuvent prendre place, en usage hors homologation et à visée compassionnelle, dans la prise en charge des carcinoïdes biliaires non opérables chez le chien. Un chien présentant un carcinoïde de la vésicule biliaire a ainsi été suivi durant plus de 2 ans avec un traitement à base de tocéranib (2,5mg/kg un jour sur deux, en continue) par notre équipe, avec une bonne qualité de vie.

 

L’ablation transcutanée par micro-ondes et la chimio-embolisation transartérielle sont des options thérapeutiques lors de cholangiocarcinomes non opérables en médecine humaine. Leurs applications en oncologie vétérinaire demeurent encore balbutiantes, mais devraient se développer dans les prochaines années.

Lors de tumeur de l’ampoule de Vater, une ablation endoscopique à l’aide d’une anse diathermique, comme cela peut être réalisée en médecine humaine, peut être envisagée dans certains rares cas.